1853年(咸丰三年)43岁 1月21日，接帮办湖南团练旨。经郭嵩焘力劝出保桑梓。30日，抵长沙与湖南巡抚张亮基商办团练。3月19日，太平军攻占江宁，定都为天京。9月，奏准移驻衡州练兵。11月，建衡州船厂赶造战船。派人赴广东购买洋炮，筹建水师。

1854年(咸丰四年)44岁 2月25日，奉命率师出征太平军。发布《讨粤匪檄》。命褚汝航为水师总统、塔齐布为陆军先锋，统率17000人，挥师北上。5月，兵败靖港，投水自裁获救。7月25日，重整水陆各军后，出师攻陷岳州。10月14日取武昌。咸丰帝令其部署理湖北巡抚。7天后收回成命。改赏兵部侍郎衔。12月2日攻陷田家镇。

1855年(咸丰五年)45岁 2月12日夜，石达开总攻湘军水营，烧毁湘军战船100余艘。曾国藩座船被俘，“文卷册牍俱失”。“公愤极，欲策马赴敌以死”，罗泽南、刘蓉力劝乃止。

1856年(咸丰六年)46岁 7月，坐困南昌。9月2日，杨、洪内讧(天京事变)后，太平军元气大伤。10月，曾国藩在长募勇组建吉字营入援江西。

1857年(咸丰七年)47岁 2月27日，其父去世，偕弟国华回籍奔丧。7月，两次上疏，请求在家终制，获咸丰帝准许。是年建“思云馆”。

1858年(咸丰八年)48岁 5月19日，李续宾、杨岳斌率水陆两军攻陷九江。弟国华入李幕。7月13日，接上谕命其出办浙江军务，17日起程。8月5日，抵武昌。与胡林翼会商进兵、筹饷之策。11月15日，李续宾、曾国华死于三河之役。12月，作《爱民歌》以训湘军。